命中生成和选择

药物发现的目标是鉴定用于治疗使用剂的新试剂,其赋予所需的生理效果,并且对人类消费安全。

早期药物发现侧重于识别能够作用于特定靶标以产生所需调制的化合物。对于命中生成和选择,研究人员筛选了许多不同的化合物来找到潜在的候选人,然后他们的表征和测试。

首先,研究人员必须选择要检查哪种化合物。

最广泛的方法是简单地采用高通量筛选技术来扫描包含数千甚至数百万分子的整个化合物库。或者,药物开发人员可以选择扫描更小、更集中的化合物子集,以节省时间和资源。新利体育 app

这些子集可以包括以下复合词:

  • 已经有数据表明它们能调节目标
  • 在结构上类似于调制目标的现有代理
  • 可以人工设计和合成理论上调节目标

复合管理涉及储存,组织,跟踪和数据库这些候选化合物,以便于参考和使用。有效的复合管理实践不仅简化了物流负担,还可以帮助研究人员仅选择最相关的筛选化合物。

其次,研究人员必须决定如何确定复合目标相互作用的存在或不存在。这需要测定选择(或者在必要时进行测定),并选择将指示“命中”的参数。适当的测定开发是避免假阳性和假否定的关键。通过解析生成的数据并识别具有较大效果的下游分析来识别屏幕后选择的屏幕后选择至关重要。

命中生成实验可分为初筛和二次筛。在初步筛选中,研究人员寻找化合物和目标之间相互作用的证据。这可以是可测量的配体-受体或抗体-抗原相互作用的形式,或通过量化抑制或激活已知的下游效应。初步筛选分析技术,如ELISA,流式细胞术和马蹄铁蛋白分析,通常处理极高的吞吐量和简单的解释。

在二次筛选中,研究人员选择在初次筛选中确定的线索进行进一步检查。二次筛选的目标是确认命中的准确性,侧重于灵敏度和可靠性超过吞吐量。因此,二次筛选通常使用比一次筛选更复杂的模型,如细胞和组织,并旨在确定参数,如作用部位和剂量反应曲线。

鉴于今天研究人员可用的纯粹数量,以及可以使用现代高吞吐量技术快速生成的大量数据,从自动化中大大击中生成和选择效益。

命中生成和选择工作流程的任何或所有元素的自动化不仅有助于减少后勤负担,而且还有助于提高数据的准确性和再现性,以及防止由于错误或混淆而产生的错误。

概括

  • 早期药物发现专注于通过筛选过程识别和确认“命中”。
  • 使用高通量和高灵敏度测定技术筛选许多化合物。
  • 化合物管理和分析开发实践是取得成功的关键。
  • 初步筛选的目的是建立目标-化合物相互作用;二次筛选的目的是确认命中的准确性。
  • 自动化部分或全部命中生成和选择工作流提供相当大的科学和后勤效益。